Những nghi ngờ đầu tiên và sự kiên trì của một giả thuyết

Trong những năm 1970 và 1980, một số bằng chứng rời rạc gợi ý rằng có thể tồn tại các tế bào miễn dịch có khả năng ức chế hoạt động của những tế bào khác. Tuy nhiên, giả thuyết về “tế bào ức chế” nhanh chóng bị từ bỏ vì thiếu bằng chứng rõ ràng và không thể tái lập kết quả. Phần lớn cộng đồng khoa học tin rằng hệ miễn dịch được kiểm soát chủ yếu thông qua quá trình loại bỏ các tế bào tự phản ứng trong tuyến ức trước khi chúng trưởng thành [3].

Giữa bối cảnh đó, Shimon Sakaguchi, một nhà nghiên cứu trẻ tại Đại học Kyoto, lại tin rằng câu chuyện chưa kết thúc ở đây. Ông đặt ra một câu hỏi đơn giản nhưng sâu sắc: nếu một số tế bào T tự phản ứng thoát khỏi quá trình loại bỏ ban đầu, điều gì sẽ ngăn chúng tấn công mô của chính cơ thể? Dù bị hoài nghi, Sakaguchi quyết định theo đuổi giả thuyết này – một quyết định sẽ thay đổi miễn dịch học mãi mãi [4].

Phát hiện đột phá năm 1995: Khi hệ miễn dịch có “phanh”

Năm 1995, Sakaguchi và cộng sự công bố một công trình mang tính đột phá trên Journal of Immunology [5]. Họ tách riêng một nhóm nhỏ tế bào T mang dấu hiệu CD4⁺ và loại bỏ các tế bào đồng thời biểu hiện CD25 – chuỗi alpha của thụ thể interleukin-2. Kết quả thật đáng kinh ngạc: những con chuột mất nhóm tế bào này nhanh chóng phát triển hàng loạt bệnh tự miễn như viêm tuyến giáp, viêm tụy và viêm dạ dày. Khi nhóm tế bào CD4⁺CD25⁺ được truyền trở lại, phản ứng tự miễn biến mất.

Đây là bằng chứng thực nghiệm đầu tiên cho thấy hệ miễn dịch có một “lực phanh” nội tại. Nhóm tế bào này được đặt tên là tế bào T điều hòa (Treg). Dù chỉ chiếm khoảng 1–2% tổng số tế bào T, chúng giữ vai trò sống còn trong việc ngăn chặn phản ứng miễn dịch quá mức và duy trì cân bằng nội môi [6]. Khám phá này đã mở ra một lĩnh vực nghiên cứu hoàn toàn mới và khơi dậy làn sóng tìm kiếm cơ chế hoạt động của Treg trên toàn thế giới.

Từ quan sát tới cơ chế: Giải mã gen FOXP3

Phát hiện ra sự tồn tại của Treg mới chỉ là khởi đầu. Một câu hỏi lớn khác đặt ra: điều gì điều khiển sự phát triển và chức năng của chúng? Câu trả lời đến vào đầu thế kỷ XXI từ công trình của Mary Brunkow và Fred Ramsdell.

Trong quá trình nghiên cứu một dòng chuột có tên “scurfy” – những cá thể bị viêm tự miễn lan tỏa và chết sớm – hai nhà khoa học này phát hiện rằng nguyên nhân nằm ở một đột biến trong một gen chưa từng được mô tả trước đó. Năm 2001, họ công bố rằng gen này, sau này được gọi là FOXP3, đóng vai trò quyết định trong việc điều khiển sự hình thành và hoạt động của tế bào T điều hòa [7].

Tầm quan trọng của FOXP3 còn vượt ra ngoài mô hình chuột. Ở người, các đột biến tương tự trong gen này gây ra hội chứng IPEX – một rối loạn miễn dịch hiếm gặp nhưng gây tử vong, được đặc trưng bởi tình trạng viêm lan rộng, bệnh nội tiết và rối loạn đường ruột [8]. Phát hiện này đã xác định FOXP3 là “công tắc chủ” (master regulator) của chương trình di truyền dẫn tới sự hình thành Treg.

Củng cố nền tảng: Cơ chế hoạt động của Treg

Năm 2003, Sakaguchi và đồng nghiệp đã khẳng định vai trò trung tâm của FOXP3 bằng cách chứng minh rằng gen này chỉ được biểu hiện trong tế bào T điều hòa và cần thiết cho sự phát triển cũng như hoạt động của chúng [9]. Công trình này đã củng cố mô hình sinh học mới: các tế bào CD4⁺CD25⁺ chính là Treg, và FOXP3 là yếu tố quyết định giúp chúng thực hiện chức năng kiểm soát miễn dịch.

Từ đó, hàng loạt nghiên cứu đã mở rộng hiểu biết về cơ chế hoạt động của Treg. Chúng có thể tiết ra các cytokine ức chế như IL-10, TGF-β và IL-35 để làm giảm hoạt tính của tế bào T gây viêm [10]; điều chỉnh tế bào trình diện kháng nguyên thông qua các phân tử như CTLA-4 [11]; tiêu thụ IL-2 để giới hạn sự phát triển của các tế bào miễn dịch khác [12]; và thay đổi môi trường vi mô miễn dịch bằng cách chuyển hóa adenosine hay glucose [13]. Những chiến lược đa dạng này thể hiện một mạng lưới kiểm soát phức tạp, trong đó Treg đóng vai trò như người điều phối trung tâm của toàn bộ hệ thống miễn dịch.

Ứng dụng y học: Từ bệnh tự miễn đến y học cá thể hóa

Hiểu rõ vai trò của Treg đã mở ra một kỷ nguyên mới trong y học điều hòa miễn dịch. Nhiều nghiên cứu cho thấy bệnh nhân mắc các bệnh tự miễn như đái tháo đường tuýp 1, lupus, viêm khớp dạng thấp và đa xơ cứng thường có số lượng Treg thấp hoặc chức năng bị suy yếu [14]. Điều này dẫn đến sự phát triển của các chiến lược điều trị nhằm tăng cường số lượng hoặc cải thiện chức năng của Treg, từ đó giúp khôi phục cân bằng miễn dịch.

Các công ty công nghệ sinh học và dược phẩm đã và đang phát triển nhiều liệu pháp mới, bao gồm thuốc kích thích sự sản sinh Treg, thuốc tăng cường hoạt động của FOXP3 và liệu pháp tế bào T điều hòa tự thân [15]. Hơn 200 thử nghiệm lâm sàng đang được tiến hành trên toàn cầu, trong đó có các nghiên cứu sử dụng Treg để giảm nguy cơ đào thải sau ghép tạng và hỗ trợ điều trị ung thư bằng cách điều chỉnh phản ứng miễn dịch [16].

Thông điệp từ một hành trình khoa học

Câu chuyện của Shimon Sakaguchi, Mary Brunkow và Fred Ramsdell không chỉ là hành trình của ba nhà khoa học, mà còn là minh chứng cho bản chất sâu xa của nghiên cứu khoa học: kiên định với những câu hỏi khó và theo đuổi chân lý dù bị nghi ngờ. Họ bắt đầu với một giả thuyết bị gạt ra ngoài lề, nhưng bằng chứng cứ thực nghiệm, kiên nhẫn và niềm tin, họ đã xây dựng nên một lĩnh vực khoa học hoàn toàn mới.

Ngày nay, khám phá về Treg không chỉ được ghi vào giáo trình miễn dịch học mà còn trở thành nền tảng của y học thế kỷ XXI. Nó mở ra khả năng điều trị bệnh tự miễn, tối ưu hóa ghép tạng, và cá thể hóa các liệu pháp miễn dịch ung thư. Như Sakaguchi chia sẻ tại buổi lễ Nobel: “Hãy tiếp tục tiến bước, tìm ra con đường của riêng mình và theo đuổi điều bạn yêu thích.” [17]

Người đưa tin: TS Quách Thị Thu Hương.

(Adapted from https://www.nature.com/articles/d41586-025-03193-3)