Các loại thuốc điều trị bệnh cúm hiện có chỉ nhắm vào virus sau khi chúng đã gây bệnh, do đó các nhà nghiên cứu muốn phát triển một loại thuốc có khả năng ngăn chặn sự lây nhiễm của virus cúm ngay ở giai đoạn chúng mới tiếp xúc với vật chủ. Gần đây, các nhà khoa học tại viện nghiên cứu Scripps Research và trường Y Albert Einstein đã thiết kế và thử nghiệm các phân tử giống thuốc cho mục đích này.

Về mặt nguyên tắc, các chất ức chế hóa học ngăn chặn virus xâm nhập vào tế bào hô hấp của cơ thể thông qua tương tác với hemagglutinin, một loại thụ thể trên bề mặt của virus cúm A. Các nhà nghiên cứu trước đó đã xác định được một phân tử nhỏ, F0045(S), có khả năng hạn chế trong việc liên kết và ức chế virus cúm A chủng H1N1 (Hình 1).

Hình 1. Cấu trúc hóa học của các đồng phân F0045(S) và F0045(R)

Trưởng nhóm nghiên cứu, TS. Dennis Wolan cho biết "Chúng tôi bắt đầu bằng cách phát triển một xét nghiệm liên kết hemagglutinin thông lượng cao cho phép sàng lọc nhanh các thư viện lớn các phân tử nhỏ và tìm thấy hợp chất dẫn đầu (lead compound) F0045(S)". Tiếp theo, việc tối ưu hóa cấu trúc hóa học của F0045(S) đã được tiến hành để thiết kế các phân tử có đặc tính giống thuốc tốt hơn và khả năng liên kết cụ thể hơn với virus. Cụ thể, phương pháp "SuFEx click-chemistry" đã được sử dụng để tạo ra một thư viện lớn các phân tử ứng viên với nhiều thay đổi khác nhau đối với cấu trúc ban đầu của F0045(S). Khi sàng lọc thư viện này, các nhà khoa học đã xác định được hai đồng phân là 4(R) và 6(R)- có ái lực liên kết vượt trội so với hợp chất mẹ F0045(S).

Sau đó, phòng thí nghiệm của TS. Wilson đã tạo ra các cấu trúc tinh thể tia X của 4(R) và 6(R) liên kết với protein hemagglutinin cúm để họ có thể xác định các vị trí liên kết của các phân tử, xác định cơ chế cho phép chúng liên kết mạnh và các vấn đề khác cần được tối ưu.

Tiếp theo, khi các nhà nghiên cứu thử nghiệm 4(R) và 6(R) trong nuôi cấy tế bào để xác minh các đặc tính chống virus và độ an toàn của chúng. Kết quả cho thấy đồng phân 6(R) không độc hại và hiệu lực kháng virus tế bào được cải thiện hơn 200 lần so với F0045(S).

Đặc biệt, dựa trên cấu trúc của đồng phần 6(R), các nhà nghiên cứu đã phát triển thành công hợp chất 7, được chứng minh là có khả năng kháng virus tốt nhất trong số các dẫn xuất từ F0045(S). Theo đồng tác giả bài báo, TS. Seiya Kitamura "Đây là chất ức chế hemagglutinin mạnh nhất được phát triển thành công cho đến nay".Trong tương lai, nhóm có kế hoạch tiếp tục tối ưu hóa hợp chất 7 và thử nghiệm chất ức chế trên các mô hình động vật mắc bệnh cúm.

"Về mặt hiệu lực, sẽ rất khó để cải thiện phân tử này thêm nữa, nhưng có nhiều đặc tính khác cần xem xét và tối ưu hóa như dược động học, chuyển hóa và độ hòa tan trong nước", Kitamura cho biết.

Vì các chất ức chế được phát triển trong nghiên cứu này chỉ nhắm mục tiêu vào các chủng cúm H1N1, nên các nhà nghiên cứu cũng đang nỗ lực phát triển các chất ức chế tương đương giống thuốc để nhắm mục tiêu vào các chủng cúm khác như H3N2 và H5N1.

Các chất ức chế sẽ cần được tối ưu hóa và thử nghiệm thêm trước khi chúng có thể được đánh giá là thuốc kháng virus ở người, nhưng các nhà nghiên cứu cho biết rằng những phân tử này cuối cùng có khả năng giúp ngăn ngừa và điều trị các bệnh nhiễm trùng cúm theo mùa. Không giống như vaccine, các chất ức chế có thể không cần phải được cải tiến hàng năm.

 

Nguồn tham khảo:

https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2310677121

https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2006893117